Laboratório de Patologia Clínica Dirceu Dalpino

Benefício secundário

28/04/2010

Apesar de aparentemente estimular a formação de vasos sanguíneos, o uso de células-tronco adultas não produz músculo cardíaco em pacientes infartados Pesquisa Fapesp - Edição Online - 14/04/2010
© NIH

Linhagens de células-tronco: ainda uma esperança para o desenvolvimento de novas terapias
Embora pareça estimular a produção de vasos sanguíneos na área próxima a uma lesão, o emprego de células-tronco adultas, obtidas do próprio paciente, não é capaz de produzir músculo cardíaco e, assim, reparar diretamente danos no coração de um infartado. Essa é a principal conclusão de um artigo publicado na edição de hoje da revista Science Translational Medicine. Nesse trabalho, o médico brasileiro José Eduardo Krieger, da Universidade de São Paulo (USP), e a pesquisadora Christine Mummery, da Universidade Leiden, na Holanda, fizeram uma ampla revisão de testes com animais e seres humanos envolvendo o uso de células-tronco adultas para reparar as lesões provocadas pelo infarto do miocárdio (a morte de parte do músculo cardíaco por falta de irrigação sanguínea), causa de 12% das mortes no mundo.

Em experimentos desenvolvidos em distintos países, Brasil inclusive, diferentes equipes de pesquisa injetaram na corrente sanguínea ou aplicaram diretamente na região danificada do coração milhões de células-tronco. A expectativa era de que essas células imaturas ocupassem o lugar das células mortas e, ao amadurecerem, assumissem sua função. “Melhoras promissoras da função cardíaca no curto prazo observadas em animais levaram ao uso de células-tronco derivadas da medula óssea em ensaios clínicos com seres humanos com infarto do miocárdio em velocidade e escala sem precedentes”, escreveram os pesquisadores. Mas os resultados não foram tão bons quanto se esperava. “Metanálises recentes mostraram apenas uma melhora modesta na função cardíaca de alguns pacientes no longo prazo”, comentam no artigo. Embora os ensaios clínicos com seres humanos tenham mostrado que o implante de células-tronco adultas no coração é um procedimento seguro, a melhora na capacidade de bombeamento de sangue em geral foi muito pequena: aumentou em média apenas 3%, abaixo dos 5% considerados necessários para reduzir os sintomas e melhorar a taxa de sobrevida dos pacientes.

A constatação não leva os cientistas a descartarem por completo o emprego clínico desse material biológico. Se não serve para reparar um coração já lesionado, a injeção das células da medula, por aparentemente terem a capacidade de melhorar a vascularização do órgão, talvez possa ser um meio de ao menos prevenir problemas cardíacos em pacientes de alto risco, como obesos, que estão na iminência de ter um infarto.

Em muitos dos estudos analisados por Krieger e Mummery, foram utilizadas células-tronco extraídas da medula óssea, tecido que preenche o interior dos ossos longos do corpo. Trabalhos publicados no início desta década sugeriam que as células originárias da medula, depois de aderir ao coração, transformavam-se em cardiomiócitos, células cardíacas que contraem e fazem o coração bombear o sangue para o resto do corpo. Trabalhos posteriores, porém, indicaram que as células-tronco se fundiam com os cardiomiócitos, em vez de se converter neles. Essa observação levou a uma nova interpretação dos resultados: a melhora no funcionamento do coração associada ao implante de células-tronco não se dá pela substituição das células mortas, mas pela prevenção da morte das células cardíacas após o infarto.

Segundo Krieger e Christine, é consenso hoje que a melhora na função cardíaca ocorre não pelo aumento do número de células contráteis, mas pelo fato de as células transplantadas secretarem compostos como os fatores de crescimento de vasos sanguíneos que evitariam a morte das células na região do infarto. Esse efeito parece ser produzido por células-tronco de origens distintas. “Estudos pré-clínicos vêm mostrando que diferentes tipos de células-tronco (derivadas do cordão umbilical, do tecido adiposo ou do sangue periférico) se comportam de modo semelhante às células extraídas da medula óssea implantadas diretamente no coração ou às que ali se instalam depois de injetadas na corrente sanguínea”, afirmam.

Testes in vitro indicam que os cardiomiócitos obtidos a partir células-tronco (extraídas de embriões ou pela reprogramação de células adultas) de fato conduzem corrente elétrica, característica essencial para o controle dos batimentos cardíacos. Mas nem sempre se conectam como deveriam às células do coração. Experimentos feitos com roedores revelaram que, em muitos casos, os cardiomiócitos derivados de células-tronco permaneciam separados das células cardíacas originais por um tecido fibroso. Segundo Christine e Krieger, suspeita-se que essa integração incompleta possa originar arritmias cardíacas.

Produzir novas células cardíacas ou evitar a morte das originais, porém, não é suficiente para manter o coração funcionando bem. Um estudo conduzido anos atrás no Instituto do Coração (InCor) por Krieger e Sérgio de Oliveira, em parceria com pesquisadores da Califórnia, revelou que a geometria do coração é importante para que o órgão mantenha sua capacidade de bombear sangue. Com forma semelhante à de um ovo nas pessoas saudáveis, o coração pode assumir formato próximo ao de uma esfera em diversas doenças cardíacas. Essa deformação reduz a capacidade de bombear sangue e está associada a uma maior taxa de mortalidade dos pacientes. Segundo Krieger, para a reparação cardíaca, além de tecido viável para receber o transplante de células, é preciso manter ou recuperar a geometria do coração, sendo a cônica ou elíptica melhor para a recuperação após o transplante. “Essa questão da forma vem sendo subestimada não apenas quando se consideram as melhores estratégias clínicas como também na interpretação do resultado de estudos pré-clínicos feitos com pequenos roedores”, afirma Krieger, que defende que, antes de usar células-tronco para tratar seres humanos, sejam feitos mais estudos básicos e pré-clínicos para tentar entender o que acontece e se descobrir como chegar a melhores resultados.

Na revisão publicada na Science Translational Medicine, ele e Christine sugerem ainda que se desenvolvam novos modelos de experimentos com roedores a fim de permitir a avaliação do implante de células-tronco em diferentes estágios após o infarto e também que experimentos sejam conduzidos com animais maiores, como o porco, que apresenta alterações cardíacas pós-infarto mais próximas às observadas em seres humanos. “Ainda não foram feitos estudos comparando o uso de diferentes tipos de células-tronco aplicadas em diferentes doses em grandes animais”, lembram os pesquisadores.

Mesmo ante as dúvidas que precisam ser esclarecidas antes que esse tipo de terapia se torne disponível para a população, Krieger e Christine já imaginam formas de aprimorar o uso de células-tronco e melhorar o desempenho do coração após o infarto. Se a secreção de fatores de crescimento for de fato responsável pela melhora no funcionamento do coração, talvez seja possível alterar geneticamente células para que se mantenham produzindo esses compostos por mais tempo. Com o avanço da engenharia de tecido, talvez se consiga desenvolver uma maneira de alinhar os cardiomiócitos derivados de células-tronco e controlar a direção em que se contraem. Se a recuperação do músculo cardíaco se dever ao surgimento de novos vasos sanguíneos na região de implante das células-tronco, talvez a melhor saída seja adotar a terapia celular como estratégia de proteção e não de tratamento, usando-a para estimular a vascularização cardíaca antes de o infarto ocorrer.

Segundo Krieger, para ter impacto mais signifcativo no tratamento de pacientes já infartados, as pesquisas terão de encontrar formas de gerar músculos cardíacos. As células-tronco da medula podem até ter um papel indireto na prevenção de lesões cardíacas, mas não apresentam esse potencial terapêutico. Por isso, os estudos que visam a encontrar tratamentos realmente eficazes para lesões no coração deverão se concentrar em três tipos de células-tronco, teoricamente mais promissoras do que as da medula, embora de uso ainda menos seguro e menos estudado: as células-tronco embrionárias, que, em tese, podem se transformar em quaisquer células, inclusive nas dos músculos cardíacos; as células-tronco adultas, como as da pele, que poderiam ser reprogramadas para se comportar como células-tronco embrionárias ou como células cardíacas já diferenciadas; e nas próprias células-tronco cardíacas, que devem existir no coração. "Poderíamos retirar as células-tronco cardíacas do próprio paciente ou de um doador jovem, selecioná-las e ampliá-las", comenta Krieger. "Essas são três avenidas para a pesquisa de longo prazo."